Антикоагулянты прямого и непрямого действия. Непрямые антикоагулянты: список препаратов, механизм действия

Антикоагулянты прямого и непрямого действия. Непрямые антикоагулянты: список препаратов, механизм действия

1 Может существенно варьировать у различных больных и у одного и того же больного.
2 Определяется по влиянию на МНО, преимущественно отражает уменьшение содержания в крови функционирующего фактора VII (T1/2 около 6 ч).
3 Согласно влиянию на МНО.
4 Время, в течение которого МНО возвращается к значениям, отмеченным до лечения.

Факторы, определяющие ответ на прием АКНД:
1. генетические;
2. характер основного и сопутствующего заболеваний;
3. взаимодействие с другими ЛС;
4. особенности диеты;
5. неточность лабораторных методов контроля (например, при наличии волчаночного антикоагулянта);
6. несоблюдение врачебных рекомендаций.

Факторы, ослабляющие действие АКНД:
1. повышенное поступление витамина К с пищей (в том числе в составе пищевых добавок);
2. лекарственные взаимодействия (повышенное связывание в кишечнике, индукция цитохрома P450 в печени, другие механизмы);
3. хронический алкоголизм (увеличение печеночного клиренса);
4. генетическая резистентность;
5. снижение катаболизма факторов свертывания крови и витамина К (гипотиреоз).

Факторы, усиливающие действие АКНД:
1. недостаточное поступление витамина К с пищей (парентеральное питание);
2. недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (синдром мальабсорбции, обструкция желчевыводящих путей);
3. лекарственные взаимодействия (угнетение метаболизма АКНД, угнетение образования витамина К в кишечнике, другие механизмы);
4. генетические особенности (мутация пропептида IX фактора свертывания крови);
5. нарушенный синтез факторов свертывания крови (заболевания печени);
6. повышенный катаболизм факторов свертывания крови и витамина К (гиперметаболические состояния – лихорадка, гипертиреоз).
Варфарин обеспечивает наиболее стабильное антикоагулянтное действие и является препаратом выбора. В меньшей степени это относится к аценокумаролу. Фениндион отличается высокой токсичностью, антикоагулянтный эффект этил бискумацетата неустойчив, поэтому эти АКНД по возможности использовать не следует.

Особенности дозирования
Непредсказуемость эффектов при использовании фиксированной дозы, зависимость действия от множества факторов и связанная с этим изменчивость уровня антикоагуляции определяют необходимость коагулологического контроля при применении АКНЛ.
Методом контроля эффективности и безопасности является международное нормализованное отношение (МНО). В зависимости от показаний на практике обычно используют три диапазона значений МНО: 2,5-3,5 (в среднем 3), 2-3 (в среднем 2,5) и в отдельных случаях – менее 2. Эффективность и безопасность АКНД напрямую зависит от поддержания терапевтических значений МНО. Риск развития кровотечений растет с увеличением МНО и при МНО более 3 становится особенно высоким. При МНО менее 2 эффективность АКНД заметно снижается. АКНД без контроля МНО используют крайне редко (минидозы варфарина для профилактики тромбоза катетера, помещенного в центральную вену).
АКНД способны достаточно быстро подавить синтез полноценных факторов свертывания крови в печени, однако из-за длительного T1/2 циркулирующего протромбина полное антикоагулянтное действие проявляется не менее чем через 4 сут. Быстрое снижение содержания в крови антикоагулянтного белка C, обладающего коротким T1/2, может стать причиной гиперкоагуляции и тромботических осложнений в первые 36 ч после начала применения АКНД. Реальная опасность такого осложнения существует у больных с дефицитом белка С. Предотвратить его позволяет начало применения АКНД с малых доз и одновременное назначение гепарина. Вместе с тем, использование гепарина в начале подбора дозы АКНД у больных, не имеющих известного дефицита белка C или другой тромбофилии, считают неоправданным. Высокие начальные дозы АКНД не ускоряют снижение уровня протромбина, но при развитии полного антитромботического эффекта уровень гипокоагуляции чаще оказывается чрезмерным (МНО>3). Поэтому использование нагрузочных (ударных) доз АКНД не рекомендуется.
Особенности дозирования АКНД:
1. В начале лечения препараты рекомендуют назначать в средней поддерживающей дозе (для варфарина около 5 мг). МНО≥2 ожидается через 4-5 сут. У пожилых, при нарушении питания, заболеваниях печени и почек, использовании ЛС, усиливающих действие АКНД, повышенном риске возникновения кровотечения, используют более низкие начальные дозы. В зависимости от достигнутого МНО доза АКНД может быть увеличена или уменьшена.
2. МНО определяют до начала лечения и затем ежедневно до тех пор, пока в течение двух последовательных дней не будет сохраняться терапевтическое значение показателя. В последующие 1-2 нед МНО рекомендуют определять 2-3 р/нед, затем реже (частота зависит от устойчивости результата). При сохранении желаемых значений МНО кратность определений уменьшают до 1 р/мес. Дополнительный контроль МНО требуется при нарушенной функции печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, применении препаратов, влияющих на эффективность АКНД, выраженных изменениях в диете (особенно, включающей салаты и овощи) и характере использования алкоголя. При изменении дозы АКНД вновь необходимо частое определение МНО.
Подходы к ведению больных с чрезмерно высокими значениями МНО и геморрагическими осложнениями при применении АКНД следующие:

Читайте также:  Капли Софрадекс – инструкция по применению и состав, показание и дозировка
Значение МНОТактика
Выше верхней терапевтической границы, но менее 5, в отсутствие клинически значимых кровотечений и необходимости в немедленном устранении эффекта препарата перед операциейУменьшение дозы или пропуск одного приема с возобновлением в более низкой дозе, когда МНО вернется в терапевтические границы
5-9, нет кровотеченийВ отсутствие факторов риска развития кровотечений пропуск 1-2 приемов с возобновлением в более низкой дозе, когда МНО вернется в терапевтические границы
При повышенном риске кровотечений пропуск 1 приема и 1-2,5 мг витамина К1 внутрь
При необходимости более быстрого устранения эффекта (неотложная операция, удаление зуба) 2-5 мг витамина К1 внутрь; при высоком МНО через 24 ч возможно дополнительно 1-2 мг витамина К1 внутрь
МНО>9, нет клинически значимых кровотечений3-5 мг витамина К1 внутрь; тщательный контроль МНО, при необходимости повторный прием витамина К1, если МНО остается высоким через 24-48 ч
МНО >20 или тяжелое кровотечениеМедленная в/в инфузия 10 мг витамина К1 (за 30 мин), при необходимости в сочетании со свежезамороженной плазмой или концентратом протромбинового комплекса; может потребоваться повторное введение К1 каждые 12 ч 1

1 При возобновлении применения варфарина после введения высоких доз витамина К1необходимо использовать гепарин до прекращения действия витамина К1 и восстановления чувствительности к варфарину.

Если необходимо быстрое начало действия антикоагулянтов, одновременно с ними назначают препараты прямого действия (лечебную дозу гепарина). Гепарин можно отменить не ранее, чем через 4 сут, и только при достижении стойкого терапевтического эффекта АКНД (МНО в терапевтическом диапазоне два последовательных дня).

Уменьшение антикоагулянтного действия: 1. индукция ферментов: барбитураты, карбамазепин, глютетимид, гризеофульвин;
2. фенитоин, рифампицин, алкоголь (хроническое употребление);
3. увеличение содержания прокоагулянтных факторов: эстрогены, гормональные контрацептивы;
4. уменьшение абсорбции: гидрохлорид алюминия, холестирамин, колестипол;
5. повышенное поступление витамина К: яйца, говяжья и свиная печень, зеленый чай и покрытые листьями зеленые овощи (люцерна, спаржа, брокколи, капуста, салат, шпинат, зеленая репа), некоторые пищевые добавки;
6. другие механизмы: мочегонные (гемоконцентрация), сукральфат.
Повышение риска развития кровотечений:
1. угнетение агрегации тромбоцитов: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), цефалоспорины, оксифенбутазон, пенициллин (высокие дозы парентерально), фенилбутазон, сульфинпиразон;
2. угнетение прокоагулянтных факторов: антиметаболиты, хинидин, хинин, салицилаты;
3. ульцерогенное действие: глюкокортикоидные средства (ГКС), ацетилсалициловая кислота, НПВС, оксифенбутазон, фенилбутазон.

Читайте также:  Пиаскледин – инструкция по применению, состав, форма выпуска и цена

Усиление антикоагулянтного действия:
1. уменьшение образования витамина К в кишечнике: антибиотики для приема внутрь (возможен и обратный эффект), сульфонамиды;
2. дополнительное антикоагулянтное действие: ацетаминофен, хлоралгидрат, клофибрат, диазоксид, этакриновая кислота, миконазол. Налидиксовая кислота, фенилбутазон, салицилаты (более 1,5 г/сут), сульфонамиды, производные сульфонилмочевыны;
3. угнетение метаболизма: аллопуринол, амиодарон, хлорамфеникол, хлорпропамид, циметидин, омепразол, цефалоспорины II и III поколений, ципрофлоксацин, ко-тримоксазол, дисульфирам, этанол (острый прием), флютамид, изониазид, метронидазол, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, фенилбутазон, фенитоин, пропафенон, пропоксифен, хинидин, статины (особенно ловастатин и флувастатин), сульфинпиразон, сульфонамиды, тамоксифен, толбутамид, зафирлукаст, зилеутон;
4. другие механизмы: ацетаминофен, анаболические стероиды, целекоксиб, капецитабин, кларитромицин, клофибрат, даназол, эритромицин, гемфиброзил, глюкагон, противогриппозная вакцина, пропранолол, пропилтиоурацил, ранитидин, рофекоксиб, сулиндак, тетрациклин, тиреоидные гормоны, витамин Е (400 МЕ/сут и более).
Хроническое и чрезмерное использование алкоголя способно как уменьшить, так и усилить действие АКНД.

Ссылка на основную публикацию